À 59 ans, Simon Abkarian déploie son talent pour le jeu, l'écriture et la mise en scène. En tant qu'acteur, il est consacré par le Molière du meilleur comédien pour la pièce Une bête sur la lune en 2001. Au cinéma, où sa carrière est internationnale, il tourne notamment avec Cédric Klapisch, Michel Deville, Robert Guédiguian, Jonathan Demme.
À la télévision, on le remarque notamment dans les séries de Canal +, Pigalle, les trois saison de Kaboul Kitchen, ou dans Malaterra sur France 2.